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nordicbioscience慢性肾脏疾病的生物标志物

 更新时间:2020-11-25 点击量:774

 

nordicbioscience慢性肾脏疾病的生物标志物

 

胶原蛋白是肾基质中富的细胞外基质(ECM)蛋白。由于对肾脏的反复或持续性侮辱,ECM降解和形成之间的平衡被破坏,从而导致肾脏纤维化。在医疗上存在很大的需求,即寻找有风险的患者以及确定更可能对治疗产生反应的患者。ECM蛋白(例如胶原蛋白)的周转畸变会导致肾纤维化,这是发展为终末期肾脏疾病的强有力的预测指标。Nordic的Protein Fingerprint TM技术可直接量化ECM周转在血清和/或尿液中产生的蛋白质片段,从而监控纤维化和纤维化过程。

关于慢性肾脏病

慢性肾脏疾病(CKD)是由于肾脏功能单元的丧失而导致肾脏功能进行性恶化而引起的。功能单元称为肾单位,由肾小球和肾小管组成。过滤的主要部位称为肾小球,由肾小球组成,其自身卷曲形成球形结构。肾小球由肾小球膜基质结合在一起,而小动脉内皮细胞的表面被足细胞的足突和专门的肾小球基底膜(GBM)覆盖。GBM和足细胞相互交叉的足突的缝隙隔膜构成了过滤屏障。过滤后,滤液移入小管(近端小管,Henle环和远端小管),各种分子被重吸收或分泌到尿液中;在此过程之后,尿液进入收集管。一生中,肾因受伤和衰老而丢失。虽然肾单位的损失是不可逆的,但人类天生就有大量的单位肾单位,因此在出现症状之前,大部分人会丢失。由于肾脏是排泄废物的主要场所,因此肾功能下降将对整个人体产生广泛影响。例如,CKD患者发生心血管事件的风险显着增加。由于肾脏是排泄废物的主要场所,因此肾功能下降将对整个人体产生广泛影响。例如,CKD患者发生心血管事件的风险显着增加。由于肾脏是排泄废物的主要场所,因此肾功能下降将对整个人体产生广泛影响。例如,CKD患者发生心血管事件的风险显着增加。

有多少个CKD?
2000年代在澳大利亚,挪威和美国进行的大规模,具有国家代表性的筛查计划显示,超过10%的成年人患有CKD。在西方世界,糖尿病是CKD的主要原因,其次是高血压。随着诸如糖尿病和高血压的生活方式疾病的增加以及预期寿命的增加,CKD预计将成为世界范围内日益严重的问题。2017年,有6.975亿例CKD病例,约有120万人死于CKD。

CKD如何治疗?
如果及早发现,则有可能在药理学上阻止或减慢CKD的进程。但是,由于存在肾单位,通常可在CKD晚期时诊断出患者。达到终末期肾脏疾病的患者需要透析或肾脏移植。CKD的主要治疗方法是调节血压或治疗潜在疾病驱动因素的药物(例如,糖尿病中的GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂,它们对肾脏健康具有积极作用)。

CKD如何诊断?
如果血液中的肌酐浓度和/或尿液中的蛋白质或白蛋白浓度高于某个阈值,则诊断为CKD。由于血清肌酐仅在失去许多肾单位后才升高,并且并非所有患有蛋白尿或蛋白尿的患者都需要,因此需要更好的诊断工具来识别有发生CKD风险的患者。

CKD中生物标志物的医疗需求

如上所述,目前的CKD诊断标志物缺乏敏感性,因此新型诊断生物标志物可以用作补充工具,以鉴定处于发展为CKD的高风险或患有早期疾病的患者,可以成功治疗该疾病以制止疾病进展。对预后生物标志物的需求还没有得到满足,它们能够鉴定出有更高的风险发展为终末期肾病的患者。可以选择患有活动性疾病的患者以丰富临床试验。一个预测性的生物标志物更可能识别病人回应治疗。通过缩短试验时间,减少试验规模和减少试验时间,这将对药物开发产生重大影响费用。如果生物液中的浓度受到治疗的影响,生物标记物还可通过监测治疗效果来辅助药物开发。虽然许多诊断和疾病活动性生物标志物正在CKD中进行评估,但它们对风险分层和治疗反应预测的能力受到限制。

为什么在CKD中使用蛋白质指纹生物标记?

在肾脏的正常细胞外基质(ECM)中,ECM蛋白会作为正常体内平衡的一部分进行重塑-即降解并被新合成的蛋白替代。胶原蛋白是肾基质中丰富的ECM蛋白。由于反复或持续的侮辱,ECM降解和形成之间的平衡被破坏,导致净胶原蛋白形成。异常的胶原蛋白形成导致肾纤维化,这是发展为终末期肾脏疾病的主要预测指标。Protein FingerprintTM技术可以直接量化血清和/或尿液中ECM周转产生的蛋白质片段,从而监测纤维化和纤维化过程。

CKD中的组织配置文件?

在肾脏中,细胞外基质分布在三个主要的区室中:肾小管间质基质;肾小球基底膜(GBM),支持内皮细胞;肾小管基底膜,支持上皮细胞;和肾小球系膜基质 描述这些间隔改变的生物标记将允许对组织中的结构变化进行表征和定量。这些不同区室中的ECM的特征是存在不同的蛋白质或蛋白质同工型。因此,特定形成或降解片段的测量将告知受疾病或治疗影响大的隔室。

胶原生物标志物和组织表征:

肾小管间质基质

  • 降级: reC1M,C3M,C5M,C6M,C6Ma3,C7M
  • 编队:PRO-C1,PRO-C3,PRO-C5,PRO-C6

 系膜基质:

  • 降级:C4M,C5M
  • 编队:PRO-C4,PRO-C5,PRO-C18

 肾小球基底膜:

  • 降解:C4Ma3,TUM
  • 编队:PRO-C4

 管状基底膜:

  • 降级:C4M
  • 编队:PRO-C4

健康与疾病之间的隔离

与健康个体相比,CKD患者在血清和尿液中测得的Protein FingerprintTM生物标志物升高或降低,并且与肾功能(肌酐,半胱氨酸蛋白酶抑制剂C,蛋白尿)和炎症(例如CRP,IL-6)的生物标志物相关。

通过尿液中MMP-9降解的III型胶原(C3M)量化的肾小管间质基质降解

肾小管间质基质形成可通过释放的含有内啡肽的VI型胶原原肽来量化,内啡肽是一种已知的基质激素,在血清中具有潜在的有害功能(PRO-C6)

Sparding等人的肾脏病透析移植,2018(FP275)

Sparding等人的肾脏病透析移植,2018(FP274)

疾病严重程度

在血清和尿液中测量的Protein FingerprintTM生物标志物与CKD严重程度相关,并与组织病理学样本中的纤维化程度相关。

Genovese等人的肾脏病透析移植,2016年

Genovese等人的肾脏病透析移植,2016年

反映III型胶原降解(C3M)和形成(PRO-C3)的尿液碎片随着疾病严重程度的增加而发生变化。

Rasmussen等《科学报告》,2017年Rasmussen等《科学报告》,2017年

疾病进展和不良结果

在基线测量的蛋白质指纹生物标志物可预测不良结局,包括CKD进展,心血管事件和死亡率。

Rasmussen等人的《糖尿病护理》,2018年

Rasmussen等人的《糖尿病护理》,2018年

PRO-C6的患者2型糖尿病微量白蛋白尿的预后能力没有症状的冠状动脉疾病(BNPcure试验)。*每加倍列出95%CI的危险比(HR)。针对常规心血管危险因素(年龄,性别,收缩压,LDL胆固醇,吸烟,HbA1c,血浆肌酐和UAER)对PRO-C6进行了调整。心血管事件定义为心血管疾病死亡率,中风,缺血性心血管疾病和心力衰竭的综合因素。疾病进展定义为eGFR下降超过30%。

药代动力学调制

蛋白质指纹生物标志物可通过测量直接在样品中反映降解和形成的蛋白质片段来进行新型治疗的药效分析。

用GLP1激动剂治疗2型糖尿病患者后,可早期调节Protein FingerprintTM生物标志物。药效生物标志物可以帮助剂量解析和有关靶标参与/作用方式的信息。

Tuttle等人的《糖尿病》,2020年(949-P) T

uttle等人的《糖尿病》,2020年(949-P)

预测治疗反应

基线处的蛋白质指纹生物标志物可以预测PPARγ激动剂对治疗的反应(HbA1c减少)